癫痫个体化治疗的新纪元

本文要点


• 遗传变异可通过各种效应影响抗癫痫药物(AED)治疗的反应。


• 许多AEDs的代谢是由细胞色素P450(CYP)家族介导的;一些CYPs具有基因多态性,可能影响AED的血药浓度。


• 某些人类白细胞抗原HLA等位基因与特发性药物不良反应的风险增加相关。


• 研究成果不断涌现,将为癫痫的药物基因组学增加新的证据。



代谢酶活性影响药物效果


抗癫痫药物的代谢主要是由细胞色素P450(CYP)家族介导的。一些CYPs具有基因多态性,编码的酶的活性不同,进而可能影响AED的血药浓度,或者改变药物代谢途径的通量,导致药物不良反应的风险增加。


已有证据表明,CYP2C9和CYP2C19基因多态性在抗癫痫药物代谢中的作用。不同个体的基因多态性会导致AED血药浓度的显著差异。


苯妥英在体内90%由CYP2C9代谢,CYP2C9基因多态性是其代谢速率的重要决定因素。与CYP2C9*1 rs1057910(A)个体相比,携带CYP2C9*2(rs1799853)和CYP2C9*3(rs1057910(C))等位基因的个体的酶活性降低,苯妥英代谢速度减慢,发生浓度依赖性神经毒性的风险增加。



药物不良反应的相关证据


基因多态性与AEDs的不良反应风险相关,尤其是人白细胞抗原(HLA)等位基因与特定的药物不良反应的风险增加有关。


中国汉族人群的研究证实,卡马西平引起的史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)与HLA-B*15:02等位基因存在强关联。高加索人群中HLA-B*15:02等位基因的频率非常低,而汉族和其他南亚种族群体(包括来自泰国、马来西亚、越南和其他南亚国家的人)的HLA-B*15:02等位基因的频率则很高。HLA-B *15:02相关的史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)通常只发生在特定人群中。


HLA-B *15:02等位基因还与使用其他芳香族AEDs包括苯妥英、奥卡西平和拉莫三嗪治疗所致的SJS/TEN的风险增加相关。FDA药品标签和相关指南建议,在开始卡马西平治疗之前,应对汉族和其他南亚族裔患者的HLA-B *15:02进行基因分型,并尽可能避免在该等位基因的携带者中使用卡马西平。


此外,在欧洲人和日本人中,HLA-A*31:01与卡马西平引起的超敏反应(从斑丘疹到严重的水疱反应)风险增加相关。最新的经济学模型表明,为减少癫痫患者服用卡马西平导致的皮肤不良反应的发生率,常规进行HLA-A*31:01检测是一种高效的卫生资源利用方式。

相关研究证实,线粒体DNA聚合酶γ(POLG)基因突变引起的遗传性神经代谢综合征患者接受丙戊酸(VPA)治疗时诱发急性肝衰竭和造成死亡的风险增加,导致VPA不良反应的POLG基因突变主要为A467T和W748S。FDA药品说明书提出,已知有POLG突变所致线粒体疾病的患者和临床怀疑有线粒体疾病的两岁以下儿童禁用VPA。









此文转自康黎医学公众号

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